Il 30 gennaio 2008, insieme a Mario Baccini, lascia l’UDC, accusando il leader Casini ed il segretario Lorenzo Cesa di aver cambiato la linea del partito senza aver indetto un nuovo congresso e di aver appiattito le proprie posizioni su quelle di Silvio Berlusconi e della Casa delle Libertà, in occasione della caduta del Governo Prodi II e del conferimento di un mandato esplorativo a Franco Marini. Tabacci infatti si era detto disponibile ad un governo di scopo, finalizzato alla riforma elettorale, guidato da Marini. Nella stessa data crea con Mario Baccini e Savino Pezzotta il movimento politico Rosa per l’Italia (inizialmente noto come Rosa Bianca), candidandosi come premier per le elezioni politiche del 2008.

Successivamente, tra Rosa Bianca e UDC viene raggiunto un accordo e i due partiti decidono di partecipare insieme alle elezioni politiche del 2008, creando una lista unica denominata Unione di Centro. Alle elezioni politiche del 2008 viene rieletto alla Camera come capolista nella circoscrizione Lombardia 1, dove l’Unione di Centro aveva ottenuto 86.494 voti, pari al 3,5% del totale.

Il 9 novembre 2009 lascia l’UdC e la Rosa per l’Italia per fondare, assieme a Francesco Rutelli, Gianni Vernetti ed altri esponenti del PD, il nuovo partito Alleanza per l’Italia l’11 novembre 2009, dove ricopre il ruolo di capogruppo di ApI e vicepresidente del Gruppo misto fino al 20 ottobre 2011, quando viene sostituito da Pino Pisicchio.

Nel 2011 viene eletto presidente del comitato promotore della BCC Banca di Credito Agricolo Mantova Oltrepò s.c.

Il 15 giugno 2011 viene nominato assessore con deleghe al bilancio, al patrimonio e ai tributi nella giunta comunale di Milano guidata dal sindaco Giuliano Pisapia, rimanendo in carica fino al 21 gennaio 2013, quando si dimette per la decisione di correre alle elezioni politiche di quell’anno nelle liste di Centro Democratico..

Nel 2012, assieme al direttore generale Davide Corritore, ha concluso un accordo con quattro banche (JPMorgan, Depfa bank, UBS e Deutsche Bank) accusate di truffa aggravata (civile e penale) ai danni del comune per la vicenda dei derivati, introdotti dalla giunta Albertini e rinegoziati dalla giunta Moratti. Il Comune di Milano incasserà 750 milioni di euro in 23 anni..

Nel settembre 2012 si candida alle primarie del centrosinistra per la premiership. Tra i candidati rivali di Tabacci: il segretario del PD Pier Luigi Bersani (PD), il sindaco di Firenze Matteo Renzi (PD), il presidente della Regione Puglia e presidente di SEL Nichi Vendola (SEL) e la consigliera regionale della Regione Veneto Laura Puppato (PD). Il suo progetto politico, all’interno della coalizione di centro-sinistra, tende ad una politica rivolta verso il centro dello schieramento politico italiano.

Nel primo turno delle elezioni primarie di Italia. Bene Comune del 2012 che si è svolto il 25 novembre 2012 ha ottenuto 43.840 voti complessivi pari al 1,4% e piazzandosi all’ultimo posto tra i 5 candidati.

Il 30 novembre 2012 annuncia il suo appoggio a Pier Luigi Bersani per il secondo turno delle primarie.

Il 28 dicembre 2012, insieme a Massimo Donadi, annuncia la nascita di un nuovo partito, Centro Democratico, che aderisce alla coalizione di centrosinistra Italia. Bene Comune.

Alle elezioni politiche del 2013 viene eletto alla Camera dei Deputati nella circoscrizione Toscana tra le file di Centro Democratico.

Il 19 novembre 2014, assieme agli altri due deputati del Centro Democratico Roberto Capelli e Carmelo Lo Monte abbandona il gruppo misto per aderire al nuovo gruppo parlamentare del partito denominato Per l’Italia – Centro Democratico.

Il 17 aprile 2014 viene ufficialmente candidato alle elezioni europee come capolista di Scelta Europea nella Circoscrizione Italia meridionale (che raccoglie i 18 collegi elettorali del Abruzzo, del Molise, della Campania, della Puglia, della Basilicata e della Calabria). Con 10.483 preferenze, nonostante sia stato il più votato nella Circoscrizione Italia Meridionale, non viene eletto, anche perché Scelta Europea si ferma soltanto allo 0.77%.

Di fronte al rischio per Emma Bonino di non partecipare con la sua nuova lista +Europa alla coalizione di centro-sinistra in vista delle elezioni politiche, il 4 gennaio 2018 mette a disposizione il simbolo di Centro Democratico, così da esentarla dalla raccolta firme, avendo lui costituito il suo gruppo in Parlamento nella precedente legislatura. Si candida e viene rieletto con la coalizione di centro-sinistra nel collegio uninominale Lombardia 1 – 12 (Milano Area Statistica 84), ottenendo il 41,24% e superando Cristina Rossello del centrodestra (37,04%) e Alberto Bonisoli del Movimento 5 Stelle (13,80%). Eletto vice coordinatore di +Europa, l’8 agosto dello stesso anno lancia insieme a Benedetto Della Vedova e alla Bonino il tesseramento che dovrà portare +Europa da cartello elettorale a soggetto politico; il congresso, caratterizzato da numerose polemiche, si tiene nel gennaio 2019. Dal 23 giugno dello stesso anno è Presidente del partito.

Il 27 settembre dello stesso anno lascia +Europa insieme a Centro Democratico, non condividendo la decisione del partito di porsi all’opposizione del Governo Conte II.

Il 25 novembre 2020, unico esponente in parlamento di Centro Democratico, cambia la denominazione del gruppo parlamentare dopo l’ingresso di Elisa Siragusa proveniente dal Movimento 5 Stelle, oltre alla permanenza del deputato Alessandro Fusacchia, anch’esso fuoriuscito da +Europa. La componente assume la denominazione Centro Democratico-Italiani in Europa, in virtù dell’elezione di Fusacchia e Siragusa nella circoscrizione Estero (ripartizione Europa). Nel gennaio 2021, in seguito al ritiro dei ministri di IV dal Governo Conte II, aderiscono alla componente diversi deputati del Movimento 5 Stelle, Carmelo Lo Monte (ex Lega), Renata Polverini (da Forza Italia) e Daniela Cardinale (ex PD), mentre al Senato il 27 gennaio con l’adesione dell’ex M5S Gregorio De Falco nasce la componente del Misto Europeisti-MAIE-Centro Democratico.

Finita l’esperienza del governo Conte con la nomina di Mario Draghi alla presidenza del Consiglio, sostiene assieme a Centro Democratico l’esecutivo guidato dall’ex governatore della Banca centrale europea, appoggiato da buona parte delle maggiori forze rappresentate in Parlamento: Lega, M5S, PD, Forza Italia, Liberi e Uguali e Italia Viva.

Nel governo Draghi viene nominato Sottosegretario di Stato alla Presidenza del Consiglio con delega al coordinamento della politica economica a partire dal 25 febbraio 2021. Il 19 marzo 2021 ottiene anche la delega alla gestione delle politiche per lo spazio a cui rinuncia il 5 agosto 2021, a seguito di uno scandalo che vede il figlio Simone Tabacci assunto in Leonardo.

Nel giugno 2022 “dona” a Luigi Di Maio il simbolo del Centro Democratico, fondamentale per formare al Senato il gruppo parlamentare centrista “Insieme per il Futuro”, composto da 11 senatori fuoriusciti dal Movimento 5 Stelle, e per non dover raccogliere le firme in vista delle elezioni politiche. Difatti, i due ad agosto lanciano il partito Impegno Civico e Tabacci alle elezioni politiche del 2022 viene candidato alla Camera nel collegio uninominale Lombardia 1 – 07 (Milano: NIL 20 – Loreto) per il centro-sinistra, venendo eletto con il 38,44% dei voti davanti ad Andrea Mandelli del centrodestra (35,38%) e Filippo Campiotti di Azione – Italia Viva (11,47%) e risultando l’unico eletto della lista in tutta Italia, che totalizza lo 0,60%.